一克帝國英雄傳2承接一克帝國英雄傳漫畫劇情，是第一部的正統(tǒng)續(xù)作，一克帝國一統(tǒng)十四州后，來自四方的威脅仍未解除，大正皇王思北一聲令下開啟了十四州外異域地區(qū)的東伐西討、南征北戰(zhàn)，以及探秘發(fā)現(xiàn)未知區(qū)域及其他國度的奇幻旅程（根據(jù)小說一克帝國異域志內(nèi)容改編而成）。

明末，人們迷信修仙煉丹拒絕求醫(yī)，中醫(yī)式微。少年醫(yī)者李子明機(jī)緣巧合之下從一本破舊的《本草綱目》中召喚出藥靈——冬葵仙子。她懇請(qǐng)世間唯一能和曾經(jīng)的李時(shí)珍一樣與藥靈對(duì)話的李子明幫助藥靈們收集因事故四散的《本草綱目》殘頁，拯救草藥精靈們的世界，同時(shí)將《本草綱目》中記載的資料流傳下來，將中醫(yī)發(fā)揚(yáng)光大。李子明醫(yī)者仁心，不忍拒絕，從此踏上旅程。在一系列遭遇和邂逅中不斷成長，收集殘頁的同時(shí)也與藥靈們結(jié)下深厚羈絆。

在人類快速的發(fā)展下，人類和妖怪之間的平衡被打破。隨著環(huán)境的破壞，妖怪也不得不背井離鄉(xiāng)生活在人類城市。然而妖怪卻沒有屬于自己的法律保障和社會(huì)權(quán)力，這是一個(gè)人類為妖怪構(gòu)建的反烏托邦！那么妖怪們究竟要如何擺脫這悲慘的命運(yùn)呢？